Cancer Cell：研究指出增强结直肠癌免疫治疗疗效的新方法

来自德州大学安德森癌症中心的研究人员发现常见的癌基因KRAS也许可以解释为什么大多数转移性结直肠癌（colorectal cancer， CRC）患者无法对免疫检查点抑制剂（immune checkpoint blockade，ICB）疗法产生响应。这项研究于近日发表在《Cancer Cell》上，作者发现了CRC中一个关键的突变基因KRAS如何通过控制肿瘤微环境的免疫抑制能力来促进癌症转移。研究结果揭示了KRAS及其下游靶基因如何相互作用，为进一步研究一种增强ICB治疗的新方法提供了支持。

CRC是全球癌症死亡率的主要原因。大约20%的患者在确诊时患有转移性疾病，尽管治疗有所改善，但大约只有12%的患者能活到5年。寻求新的有效治疗方法或改进护理标准疗法是至关重要的。

医学博士Ronald A. DePinho说:“大多数结直肠癌患者对ICB治疗没有反应，因此我们需要研究其中的机制，探索靶向治疗和ICB联合治疗方案。我们的研究确立了KRAS在调节免疫微环境和晚期CRC中原发性ICB耐药中的重要作用。”

通过使用基因工程小鼠模型，DePinho的团队展示了KRAS调控的基因干扰素调节因子2 (interferon regulatory factor 2，IRF2)如何在CRC中驱动免疫抑制和免疫治疗耐药性。他们发现KRAS抑制了IRF2的表达，从而导致一种名为C-X-C motif趋化因子配体3 (C-X-C motif chemokine ligand 3，CXCL3)的蛋白编码基因的高表达。CXCL3与其受体CXCR2结合，CXCR2存在于骨髓源性抑制细胞(MDSC)上，促进免疫抑制和转移。

研究人员发现，通过靶向CXCL3-CXCR2信号通路恢复IRF2表达或治疗性抑制MDSC可以增加CRC对ICB治疗的敏感性。DePinho说:“这个KRAS-IRF2-CXCL2-CXCR3轴为确定哪些患者可能对ICB有更好的反应提供了一个指标，并可能确定联合治疗以增强ICB治疗的有效性。在转移性结直肠癌中，KRAS突变状态仍然可能是通过IRF2抑制介导的ICB耐药的预测因子。我们的研究表明，联合使用CXCR2抑制剂和ICB也许对晚期CRC患者有好处，这些患者对目前的护理免疫治疗标准没有反应。”